多价不饱和脂肪酸代谢相关基因参与
通过分析数千至数万人基因组结构的大规模GWAS，迄今为止发现了与双向情感障碍相关的若干风险基因。其中，FADS1和FADS2（多价不饱和脂肪酸不饱和化酶）基因领域由日本人的分析首次报告了与双向情感障碍的关联（Mol Psychiatry2023；23:639-647），其他人种集团也确认了关联。FADS1/2与多价不饱和脂肪酸的代谢有关，在先前报道的GWAS中发现的具有小遗传风险的人中，认为这些酶的活性降低。因此，研究小组制作了杂KO小鼠，研究了作为双向情感障碍的模型动物的有用性以及由于多价不饱和脂肪酸摄取引起的症状的变化。
为了捕捉双向情感障碍的特征性的心情变动，进行了使用杂KO小鼠（雌雄）和对照的野生型小鼠（雄性）的实验，观察了半年对小鼠来说有目的指向性的行动且有报酬要素的轮转行动。
结果表明，与对照小鼠相比，雄性杂KO小鼠在轮转行为模式下表现出持续半天～1天的突发性高活动（平均约2.4次），该行为变化在小鼠休息的明期也观察到。另外，雌性显示了长达数周的低活动（平均约1.3次）等短暂性异常行为。
在高活动期间，进行了调查抗抑郁药的效果和抑郁状态的尾悬垂试验，结果显示处于与抑郁状态相反的状态。另外，在低活动期间发现睡眠觉醒节奏紊乱。综上所述，发现杂KO小鼠是表现出类似于双向情感障碍的躁狂症状和抑郁症状的行为变化的有用的双向情感障碍模型动物。
脑内脂质模式不同
仅以雌性杂KO小鼠为对象摄取含有用于治疗双向情感障碍的锂的食物时，抑郁状态的发病频率被抑制（P＜0.001，效果量＝中，ANOVA，P＜0.01，效果量＝大，U检验，图2-左）。接着，将添加了DHA和异戊酸（EPA）的饵料喂给雌性杂KO小鼠，观察其轮转行为。结果，当摄取含有DHA的食物时，低活动小插曲显著减少（P＜0.05，效果量=中）。
由于FADS1/2涉及多价不饱和脂肪酸的代谢，因此使用液相色谱串联质谱仪（LC-MS/MS）研究了呈现双向情感障碍样行为变化的杂KO小鼠血浆及脑内脂质模式的变化。
其结果是，脑和血浆的脂质模式有很大不同，血浆的脂质个体差异大，而脑内的脂质保持一定。但是，野生型小鼠和杂KO小鼠脑内的脂质模式存在显著差异，杂KO小鼠中作为磷脂的磷脂酰丝氨酸增加，磷脂酰胆碱减少。从脂肪酸来看ω-3／ω-6脂肪酸没有差异，但在杂KO小鼠中棕榈酸和烟酸增加。
基于以上内容研究小组得出结论：“根据遗传学知识制作的杂KO小鼠作为双向情感障碍的模型动物是有用的，与野生型小鼠脑内的脂质模式不同。另外，通过摄取DHA，杂KO小鼠的抑郁状态的出现频率被抑制。此次的发现，是以脂肪酸代谢为切入点，对双向情感障碍的发病原因和症状进行新的理解的第一步。希望能研发出更有效的治疗方法和治疗药物。”
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